רקע
סוכרת סוג 1 (סוכרת נעורים) מוגדרת כמחלה אוטואימונית (מחלת חיסון עצמי) שבה תוקפים נוגדנים את תאי הביתא שבלבלב כאילו היו תאים זרים. תאי הביתא הם יצרני הורמון האינסולין האחראי על מטבוליזם הסוכר (גלוקוז) בגוף. עקב השמדת תאי הביתא ע"י הנוגדנים, זקוק הסוכרתי לאינסולין ממקור חיצוני ע"י הזרקה או הזלפה ממשאבת אינסולין. הימצאות נוגדנים לתאי הביתא אופיינית אצל סוכרתיים סוג 1 ובחלק מהמקרים גם אצל אנשים לא סוכרתיים. בנוסף לנוגדנים לתאי הביתא, מתאפיינת סוכרת סוג 1 בנוגדנים נוספים. הסיבות להופעת נוגדנים אלה נמצאות בשלבי מחקר ועדיין אין תשובות חד משמעיות.
קיים קונצנזוס בקהילה הרפואית על כך שהגורמים לסוכרת סוג 1 הם שילוב של תורשה וגורם סביבתי. ייתכן וקיים יותר מגורם סביבתי אחד.
מצבי דחק (Stress, לחץ) נחקרו כאחד מהגורמים הסביבתיים האפשריים. המנגנון הקושר בין מצבי דחק לבין התפרצותה של סוכרת נעורים עדיין לא ברור, וימשיך כנראה להעסיק את הקהילה הרפואית זמן רב.
הנושא מעסיק גם את המערכת המשפטית, על רקע תביעות של אנשים להכרה בנכות כתוצאה מאירוע טראומטי כלשהו, או דחק מתמשך, שגרמו להתפרצותה של הסוכרת. במאמר זה נבחנים מספר מחקרים ומאמרים רפואיים ומועלות מספר השערות בנושא זה.
תורשה
שכיחות סוכרת נעורים באוכלוסיה הכללית בארה"ב היא כ0.4%. לעומת זאת, בקרב ילדים לאב סוכרתי השכיחות עולה לכ6%, אצל ילדים לאם סוכרתית שכיחות המחלה היא כ2%, ובקרב תאומים זהים שאחד מהם סוכרתי, סיכוי השני לחלות הוא כ33%. נתונים אלה משתנים לפי קבוצות אוכלוסייה שונות, אזור גיאוגרפי, מוצא אתני וגורמים נוספים. מחקרים איתרו עד עתה 18 גנים המעורבים בסוכרת נעורים. נתונים אלה, בעיקר אלה של התאומים הזהים, מראים שבנוסף לגורם התורשתי חייב להיות עוד גורם שמביא להתפתחותה של הסוכרת.
גורם סביבתי - ה"טריגר" (המפעיל).
במחקרים שונים נמצא קשר בין הרס תאי הביתא לבין וירוסים. ארבעה עשר וירוסים שונים נמצאו קשורים לסוכרת נעורים. במאמר הסוקר את הקשר בין מיקרובים (בקטריה, וירוס, וכו') לסוכרת נעורים, מועלות מספר הנחות לגבי תהליך ההשמדה של תאי הביתא. ההנחות מתחלקות לשתי קטגוריות עיקריות: השמדה ישירה של תאי הביתא ע"י וירוס, או גרימת תופעה אוטואימונית ע"י וירוס. אותו מאמר מסכם, שלמרות מחקר אינטנסיבי שבוצע בנושא, עדיין אין מסקנות סופיותל גבי המנגנון המדוייק. אחד הקשיים נובע מהעובדה שתהליך הרס תאי הביתא מתחיל לפני אבחון הסוכרת, ולכן קשה לאתר את הגורמים או האירוע שהביאו להתפתחותה. קיימות שלוש השערות אודות תהליך הרס תאי הביתא: תהליך ליניארי, מעבר של האוטואימוניות ממצב שפיר לממאיר ותהליך הרס אקראי.
בספרות הרפואית מוזכרים גורמים סביבתיים נוספים: חלב פרה, מזון, תיאוריית ההיגיינה – סביבה יותר מדי "נקיה". התוצאה הסופית של הגורם הסביבתי היא שינויים במערכת החיסונית המביאים לתהליך דלקתי של תקיפת תאי הביתא ע"י נוגדנים עצמיים. סוכרת סוג 1 נחשבת כיום כהפרעה אימונו-דלקתית כרונית.
דחק
החוקר Selye הגדיר את הדחק כ-"התגובה הלא ייחודית של הגוף לכל דרישה המופעלת עליו". מהגדרה מעורפלת זו ניתן להבין שאיננו יכולים למדוד את הדחק. אך בעכברים שהופעלו עליהם מצבי דחק שונים נצפו תגובות מוגדרות של שחרור הורמונים שונים בתגובה לגורמי דחק שונים (דימום, הזרקת אינסולין תוך ורידי, קור, שלילת תנועה). תוצאות ניסויים אלה עומדות בניגוד לגישת האי-ייחודיות של Selye ומתאימות יותר לגישה שלכל גורם דחק מוגדר קיימת תגובה מוגדרת או מכלול של תגובות הניתנות למדידה. מחקרים שונים בבני אדם הראו עקביות בתגובות לגורמי דחק מוגדרים. למשל, השפעת בחינות על ריכוזי הורמונים וחומרים שונים בגוף אצל סטודנטיות בזמן בחינות. בניסוי זה נצפו שינויים משמעותיים בריכוזי הורמונים ונוירו-הורמונים אצל הסטודנטיות בזמן הבחינות. גישתו של Selye אינה יכולה לעזור לנו לבצע חיזויים מדעיים. הגישה המעשית יותר היא שלכל גורם דחק מוגדר קיימת תגובה מוגדרת אך חלות עליה מגבלות הנחשפות כאשר האוכלוסייה הנבדקת אינה הומוגנית.
כדי להמחיש את הבעייתיות בגישת התגובה המוגדרת נקח למשל כלב רוטווילר כגורם דחק. לבעליו הוא מהווה חיית מחמד, ולכן תגובות גופו של בעליו שונות באופן קוטבי מתגובות אדם הפוחד מכלבים. מכאן אנו יכולים להסיק שלתפיסה (perception) של גורם הדחק יש משקל משמעותי אצל הנדחק.
הגדרת הדחק ב – Medical Encyclopedia היא: "דחק יכול לנבוע מכל מצב שגורם לך להרגיש מתוסכל, כועס, או חרד. מה שלוחץ אדם מסוים אינו בהכרח לוחץ אדם אחר". הגדרה זאת מדגישה את הסובייקטיביות של הדחק.
דחק, המערכת החיסונית ומחלות שונות
הקשר בין דחק למערכת החיסונית נבדק במחקרים שונים. בחלקם נבדקה התנהגת כללית של המערכת בתגובה לדחק וחלקם נעשו בהקשר למחלות ספציפיות. מחקר אודות דחק והצטננות הראה התאמה בין עליה בהארעות הצטננויות לבין עליה ברמת דחק. ריתוק של עשרה ימים, ושינויים במצב הרוח בתקופת הריתוק, גורמים לשינויים בריכוזי המרכיבים השונים של המערכת החיסונית. חוסר שינה של 48 שעות גרם לירידת ריכוז תאי Natural Killer) NK) של המערכת החיסונית בקרב הנבדקים. כמו כן, במחקר שנערך בקרב אחיות, נמצא שדחק כתוצאה מעומס עבודה גורם לירידה בריכוז תאי NK – דבר המחליש את המערכת החיסונית. מחקר שנערך בישראל בדק את הקשר בין חרדה כרונית מטרור לבין רמות CRP (חלבון המשמש כאינדיקטור לתהליך דלקתי בגוף). תוצאות המחקר הראו התאמה בין עוצמת הפחד מטרור לרמות ה-CRP בנשים. בגברים לא נראתה השפעה של רמת הפחד על רמת ה-CRP.
מחקרים נוספים בוצעו בהקשר למחלות אוטואימוניות. להלן מספר מחקרים:
- מחקר שבוצע בקרב מדגם של ותיקי מלחמת וייטנאם הסובלים מהפרעת דחק פוסט טראומטית, מצא בהם שכיחות גבוהה יחסית של מגוון מחלות אוטואימוניות ביניהן סוכרת סוג 1.
- מחקר שנעשה בקרב סטודנטים חולי אסטמה הראה, שהדחק שנוצר בשבוע של בחינות סופיות מגביר את התהליך הדלקתי בדרכי הנשימה שלהם.
- מחקר בחולי פסוריאזיס הראה, שחולים בעלי רמת דאגה גבוהה מגיבים לסוג טיפול מסוים (PUVA) פחות טוב מאשר אלה עם רמת דאגה נמוכה.
- בבדיקת השפעה פסיכולוגית על 157 חולים בדלקת פרקים שגרונית (Rheumatoid Arthritis), נמצאה התאמה בין מוגבלות פיזית, תחושת אין-אונים והתמודדות פסיבית לבין עוצמת הכאבים והדיכאון.
- מחקר שהשווה את מספר אירועי הדחק בשנה שלפני אבחון המחלה בחולי מחלת גרייבס (Graves' disease – מחלה אוטואימונית הגורמת לפעילות יתר של בלוטת התריס) לעומת קבוצת ביקורת של בריאים, מצא שכיחות גבוהה יותר של אירועים בקרב החולים. בהשוואה בין חולים ב"גויטר" (מחלה של פעילות יתר של בלוטת התריס אך לא אוטואימונית) לקבוצה הבריאה, לא נמצא הבדל משמעותי במספר אירועי הדחק אצלם לאירועי הדחק בקבוצה הבריאה.
- מחקר שנעשה ב – 23 נשים חולות טרשת נפוצה (Multiple Sclerosis) מצא שב85% מהחולות אירעו מצבי דחק בששת השבועות שלפני החמרה של המחלה.
המחקרים שהוזכרו מחזקים את הגישה שלכל גורם דחק מוגדר קיימת תגובה מוגדרת של הגוף. בחלק ממחקרים אלה נעזרו החוקרים בשאלונים בהם באה לידי ביטוי תפיסת הדחק הסובייקטיבית של הנבדקים. המאמר "Psychoneuroimmunology and Psychosomatic Medicine: Back to the Future" הסוקר כ–150 מחקרים ומאמרים בנושא ההשפעה הפסיכולוגית של הדחק על המערכת החיסונית מציין, שיש כיום די מידע כדי להסיק שגורמי דחק נפשיים יכולים להביא לשינויים בריאותיים ממשיים, כאשר העדות החזקה כיום היא במחלות זיהומיות וריפוי פצעים. הספרות הרפואית מציגה קשת רחבה של מחלות, שהתפתחותן יכולה להיות מושפעת ע"י ציטוקינים מחוללי דלקת, החל במחלת לב וכלי דם ועד לירידה בתפקוד ותשישות. ייצור ציטוקינים מחוללי דלקת יכול להיות מופעל ישירות ע"י אמוציות שליליות וחוויות דחק.
מחקרים אודות דחק כטריגר לסוכרת נעורים
מחקרים בעכברי מעבדה מסוג NOD (עכברים המפתחים באופן ספונטני סוכרת אוטואימונית) מראים, שאפשר לשלוט על התפתחות הסוכרת בהם ע"י הפעלת גורמי דחק שונים. חלק ניכר של מכרסמים מסוג "bank voles" (סוג מכרסם החי ביערות. דומה לעכבר) הנתפסים בטבע ומוחזקים בשבי מעבדתי מפתחים סוכרת אוטואימונית באופן ספונטני. למכרסמים הנלקחים מן הטבע ונבדקים מיידית אין כל סימני סוכרת. המחלה מתפתחת כנראה בעקבות השבי. במחקר שנעשה, נמצא שהפעלת מצבי דחק על מכרסמים אלה ע"י בידוד מהאם או הטבלה במים של יילודים חדשים בתכיפות נמוכה, גורמת להתפתחות סוכרת אוטואימונית בבגרותם. לעומת זאת, הפעלת מצבי הדחק ביילודים חדשים בתכיפות גבוהה מפחיתה את מקרי הסוכרת בבגרותם. במחקר נוסף על אותו מכרסם נמצאו רמות גבוהות של נוגדנים לוירוס ה-Ljungan בקבוצה שהוחזקה בשבי המעבדה, בהשוואה לקבוצה שנבדקה מיד עם הלכידה. נוגדנים לאותו וירוס נמצאו גם בילדים מאובחנים חדשים בסוכרת סוג 1. תוצאות הניסויים ב-bank voles מדגימים קשר אפשרי של מצב דחק (שבי), וירוס והפעלת התגובה האוטואימונית המביאה להרס תאי הביתא.
קיימות זהויות בין מערכת החיסונית של חיות מעבדה לבין המערכת החיסונית של בני אדם, אך כמובן שקיימים גם הבדלים. איננו יכולים לעשות השלכה ישירה מהמחקרים שנעשו בחיות מעבדה על בני אדם, אך ניתן למצוא הקבלה במחקרים שנעשו על בני אדם. מחקר שנערך על 338 מטופלים בשוודיה בשנת 1991, מצא השפעה של אבדן בני משפחה אצל ילדים בני 5-9 על הסיכוי להתפתחות הסוכרת אצלם. מחקר שנעשה בשנת 1995 ב67 ילדים בני 0-14 מצא, שאירועי ילדות קשים בגיל 0-2 הגדילו את הסיכוי להתפתחות סוכרת נעורים בהם. מאוחר יותר בוצעו מחקרים על אוכלוסיות רחבות יותר. מחקר בתינוקות בני שנה הראה, שקיים קשר משמעותי בין הימצאות נוגדנים אופייניים לסוכרת סוג 1 לבין רמת דחק גבוהה של ההורים, חוויות חיים קשות של ההורים, אמהות שאינן ממוצא מקומי, ורמת השכלה נמוכה של ההורים. בילדים בני שנתיים וחצי נמצא קשר בין אירועים קשים בחיי האם (גירושין, אלימות) לבין התפתחות נוגדנים אופייניים לסוכרת סוג 1.
מחקר שבוצע בדנמרק באוכלוסייה בוגרת של הורים מצא, שהסיכון של הורה שאיבד אחד מילדיו לחלות בסוכרת סוג 1 גדול פי 1.29 מהורה שאינו שכול.
ממצאים אלה מקבילים לממצאי המחקרים שנעשו בילדים וצעירים. נקודה מעניינת באותו מחקר היא, ש-44 מתוך 45 ההורים שאובחנו בסוכרת סוג 1, אובחנו בתקופה שבין 5-17 שנים לאחר אירוע האובדן. דבר זה מצביע על אפשרות של דחק כרוני כאחד מגורמי הסיכון לסוכרת סוג 1 ולאו דווקא אירוע טראומטי חד פעמי.
לבסוף נזכיר מחקר בו ניסו לבדוק אירועים שונים בחיי הסוכרתי בשנה שלפני אבחון הסוכרת אצלו. המחקר נעשה בקבוצת גיל 15-34. המחברים טוענים שתוצאות המחקר אינן תומכות בהשערה שקיים קשר בין דחק להתפרצות הסוכרת. אך ניתן למצוא במחקר זה מספר ליקויים:
1. האוכלוסיה שנבדקה אינה הומוגנית דיה. בגילאים 15-34 עובר האדם שינויים משמעותיים בגופו, באישיותו ובסביבת החיים שלו.
2. חלק מן השאלות שהוצגו לנבדקים אינן ישימות ו/או מקבלות תפיסה שונה בגילאים שונים. למשל, שאלות אודות מקום עבודה והשתכרות שאינן רלבנטיות לנערים, ושאלות אודות זוגיות והתאהבות (שנתפסות באופן שונה אצל נער או אצל נשוי בן 30).
כפי שהוזכר לעיל, "ערבוב" האוכלוסייה עלול להניב תוצאות מטעות.
בכל אופן, באותו מחקר נמצאה שכיחות גבוהה יחסית בקרב הנבדקים בשני אירועי דחק מובהקים: מחלה או פציעה קשה, אשפוז לתקופה של יותר משבוע. לכן תוצאות מחקר זה תומכות, לפחות באופן חלקי, בקשר שבין דחק להתפתחותה של סוכרת סוג 1.
דיון
כאמור, סוכרת סוג 1 מוגדרת כהפרעה אימונו-דלקתית כרונית. לכן המחקר אודות הפחד מטרור שגורם לרמות גבוהות של CRP בנשים משתלב יפה עם המחקר אודות רמות CRP גבוהות אצל מאובחנים חדשים בסוכרת סוג 1. התוצאות הסטטיסטיות של המחקרים שהובאו כאן מצביעות על קשר אפשרי בין דחק לבין התפרצותה של סוכרת נעורים. מתוך התוצאות ניתן להבין שהדחק יכול להיות אחד מהגורמים לסוכרת אך אינו הגורם היחידי. הגורם המדויק עדיין לא אותר וייתכן שקיים יותר מגורם אחד, או שילוב של מספר גורמים. בנוסף לבעייתיות בנושא הדחק, תפיסתו אצל הפרט ואופן השפעתו, קיימת חוסר בהירות לגבי מנגנון התפתחות הסוכרת מהרגע שבו החל גורם הדחק לפעול. שלושת המודלים שהוזכרו מגדילים את אי הוודאות. המערכת החיסונית היא מערכת מורכבת הכוללת מספר סוגי חלבונים ותאים בעלי תפקידים ומסרים שונים. מערכת העצבים "מחוברת" למערכת החיסונית ושולחת לה מסרים שונים. לדוגמה, מחקר חדש שבו התגלה שנוירופפטיד NPY) Y – נוירו-הורמון המופרש בשעת דחק) שולח מסר כפול למערכת החיסונית. מצד אחד הוא מפעיל תאים מציגי אנטיגן (APC – תאים שמציגים את המידע על "הפולש" לתאים אחרים במערכת החיסונית) ובכך פועל לחיזוק הערכת החיסונית, ומצד שני הוא מחליש את המערכת ע"י דיכוי פעולתם של תאי T. המחקר חושף מכניזם של ויסות המערכת החיסונית היכול להביא לדיכויה ע"י דחק.
אפשר לבנות מודל פשטני של השפעת הדחק על התפתחותה של הסוכרת לפי האיור הבא.
במודל זה הדחק גורם להחלשת המערכת החיסונית ונוצרת הזדמנות לזיהום ויראלי.
מחלה או פציעה מלווות לא פעם בדחק פיסי, נפשי, וזיהום ויראלי גם יחד. לכן אירועים כאלה יכולים לפעול בתהליך מואץ שבו המערכת החיסונית פגיעה והזיהום כבר קיים כתוצאה מהמחלה או הפציעה.
המודל המוצע הנו מודל פשטני ליניארי. אך המערכת החיסונית היא מערכת דינמית לא ליניארית שניתן לדמות אותה בעזרת משוואות לא ליניאריות. הפעלת משוואות שונות מניבה מגוון תוצאות של "כאוס" ובתוכן מצבים אוסצילטיבים, מצבים פרדוכסליים, ומצבים יציבים. אחד הדברים המאפיינים מערכות לא ליניאריות הוא רגישות גבוהה לתנאים התחלתיים ("משק כנפי פרפר בטוקיו יכול לחולל סופת טורנדו בקליפורניה"). כלומר, אם אחד הפרמטרים במערכת, (ואפילו הוא נחשב כזניח) עובר ערך סף מסוים, הוא יכול לגרום לשינוי משמעותי בתוך המערכת. מערכת התגובה של המוח לדחק בשילוב המערכת החיסונית מרכיבים ביחד מכלול מורכב וקשה לחיזוי. אמנם התיזה שלכל גורם דחק קיימת תגובה מוגדרת נבדקה ואוששה בעכברי מעבדה, אך הבדיקה נעשתה ברמה ראשונית של שחרור הורמוני דחק בתגובה למצבי דחק שונים. בניסוי המוזכר נבדקו פרמטרים ספציפיים של שחרורי הורמונים בתגובה לדחק. לא בוצעו בדיקות המשך או השפעת גומלין ומשוב של המערכת החיסונית של העכברים הנבדקים או מעקב לאורך זמן על המשך חייהם. על פי מודל ליניארי פשטני זה שנוסה על עכברי מעבדה, מערכת התגובה לדחק משולה למערכת אוטומטית ליניארית. למשל, מכונית המעלה את מהירותה באופן ליניארי כתגובה לעצמת הלחיצה על דוושת הבנזין. ייתכן שמכונית כמערכת מבודדת יכולה להיות מוצגת במודל פשטני ליניארי. אך המודל מתרסק (תרתי משמע) כאשר אנו מחברים את המכונית לסביבתה. זיוף קטן במנוע עקב מעט זיהום בדלק עלול להביא לתאונת דרכים שתפקוק את עורקי התחבורה ראשיים במדינה. זה מדגים לנו מצב של רגישות גבוהה המאפיין מערכות מורכבות לא ליניאריות. ראוי גם להזכיר את הפרדוקס מתוך הניסויים ב- bank voles, בהם הגדלת תכיפות מצבי הדחק מפחיתה דווקא את אירועי הסוכרת בבגרותם, וכן גם "תיאוריית ההיגיינה" הטוענת, שסביבה נקיה מדי מגדילה את הארעות הסוכרת. אלו הם פרדוקסים המצביעים על אופייה הלא ליניארי של המערכת החיסונית ומערכת התגובה לדחק.
למרות מחקר אינטנסיבי עדיין לא הגיעו למודל פשטני. תורת הכאוס, מערכות לא ליניאריות, ואי יכולתנו לבנות מודל פשטני של תפקיד הדחק בתהליך ההתפתחות של סוכרת נעורים מחזירים אותנו ל"תגובה הלא ייחודית". הסתירות בין הייחודיות לאי הייחודיות של התגובות לדחק מאששות את אופייה הלא ליניארי של המכלול מוח – מערכת חיסונית.
סיכום
הניסיונות להוכיח את הקשר הישיר בין דחק להתפרצותה של סוכרת נעורים זכו עד עתה להצלחה חלקית. די בהצלחה חלקית זו כדי ליזום מחקרי המשך הנשענים על מודלים משוכללים יותר מהגישה הפשטנית הלינארית של סיבה ומסובב. לפי תורת הכאוס ו"אפקט הפרפר", ייתכן שהליך מניעה פשוט בקבוצות סיכון ימנע מעבר ערכי סף במערכת החיסונית שלהם. והתפתחות הסוכרת תמנע. לכן, תיאוריית הכאוס ו"אפקט הפרפר" יכולים להמריץ מחקרים וניסויים של פרוצדורות טיפוליות חדשות.
מבחינה משפטית, כל אירוע דחק או דחק כרוני יכולים להיות "הפרפר" שגרם לסופה.
